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“彩虹”工具庫讓細胞內(nèi)部可視化
作者：溫才妃  來源：中國科學報
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9月22日，西湖大學理學院化學系教授張鑫團隊在《細胞》發(fā)表研究成果，提出一種全新策略：不再局限于顏色，而是通過調(diào)控熒光蛋白的發(fā)光時間——即熒光壽命——創(chuàng)造出具有不同壽命的熒光蛋白變體。這一技術被稱為時間分辨熒光蛋白（tr-FP），覆蓋全可見光譜（383–627 nm），并實現(xiàn)1-5ns的寬范圍熒光壽命調(diào)控。
過去，僅靠熒光顏色進行區(qū)分，科學家最多只能在細胞內(nèi)同時觀察6種不同的結(jié)構(gòu)。而如今，結(jié)合熒光光譜+熒光壽命兩個維度，張鑫團隊成功將這一數(shù)字推向了9種。包括細胞核、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等關鍵細胞器悉數(shù)登場。就像一場細胞內(nèi)的交響樂——現(xiàn)在，你不僅能聽見整體合奏，更能清晰分辨出每一種樂器的聲音。
團隊與西湖大學生命科學學院特聘研究員鄒貽龍實驗室合作發(fā)現(xiàn)，作為細胞內(nèi)活性氧的“主要生產(chǎn)地”，線粒體在這兩種死亡過程中，都會從線狀結(jié)構(gòu)碎裂成顆粒狀。但除它之外，其他細胞器——尤其是細胞核和微絲卻表現(xiàn)出截然不同的響應。這背后，很可能源于鐵死亡與氧化應激在機制上的根本差異。
為了進一步驗證這套系統(tǒng)的多重成像能力，張鑫團隊改進了傳統(tǒng)的細胞周期指示劑，使用顏色相同但壽命不同的熒光蛋白——這樣一來，僅占用一個顏色通道，就能全程追蹤細胞周期。這項改進騰出了寶貴的光譜通道，使研究人員能同時兼容其他報告系統(tǒng)，從而實現(xiàn)對細胞生命活動更全面的觀測。
團隊將熒光壽命成像推進至超分辨率層面，成功獲得了不同壽命的突變體，并將其與HaloTag-SiR染料系統(tǒng)聯(lián)用，在活細胞內(nèi)實現(xiàn)了對4種靶標的超高分辨壽命成像。
團隊還開發(fā)出一種新方法，通過熒光壽命值直接反推細胞內(nèi)兩種蛋白質(zhì)的化學計量比。這意味著，熒光壽命不僅能“看得到”，還能“算得清”，為活細胞定量研究提供了新工具。
通過系統(tǒng)性創(chuàng)新，張鑫團隊將熒光壽命成功發(fā)展為繼顏色之后的又一個通用維度的成像手段。不僅打造了一套覆蓋全光譜的熒光壽命“彩虹工具庫”，更在多種生物學場景中實現(xiàn)了從多重成像到定量研究的跨越，大大拓展了人類在活細胞內(nèi)進行實時、動態(tài)、多靶標觀測的能力，為理解生命復雜體系提供了強大的技術平臺�？梢哉f，我們正在走進一個“細胞內(nèi)部可視化”的全新時代。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.08.035
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