[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-11-20] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

研究揭示視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞自噬與吞噬新機(jī)制
作者：朱漢斌，邰夢(mèng)云  來源：中國科學(xué)報(bào)
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中山大學(xué)中山眼科中心教授張清炯、研究員申煌煊團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)TRIM49基因的雙等位基因變異是導(dǎo)致常染色體隱性遺傳視網(wǎng)膜色素變性（RP）的新病因，并揭示其通過調(diào)控ULK1介導(dǎo)的自噬和光感受器外節(jié)吞噬，維持視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的全新機(jī)制。相關(guān)成果近日發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》。
RP是一組以進(jìn)行性光感受器細(xì)胞及RPE細(xì)胞變性死亡為特征的常見難治性致盲眼病，其致病基因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。RPE細(xì)胞堪稱維持光感受器細(xì)胞功能與存活的關(guān)鍵“后勤保障部隊(duì)”，其核心功能之一是精準(zhǔn)吞噬并消化脫落的光感受器外節(jié)碎片。一旦該功能受損，碎片將在視網(wǎng)膜下堆積，最終引發(fā)光感受器死亡和視力喪失。
自噬作為細(xì)胞內(nèi)部的“清潔回收系統(tǒng)”，對(duì)維持RPE細(xì)胞健康及其吞噬功能起著至關(guān)重要的作用。然而，目前對(duì)于RPE細(xì)胞中自噬的具體調(diào)控機(jī)制，我們?nèi)灾�之甚少。鑒于RP作為單基因病模型所具備的特性，它成為研究RPE自噬機(jī)制的重要突破口。
研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)兩名無血緣關(guān)系的RP先證者以及7283例內(nèi)部對(duì)照人群的全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)分析，在排除已知基因致病變異后，成功鎖定了一個(gè)新的候選基因——TRIM49。值得一提的是，其中一個(gè)家系存在單親二倍體這一遺傳特殊現(xiàn)象。TRIM49是一個(gè)參與自噬的靈長(zhǎng)類特異性基因，在嚙齒類等常見實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中并無同源基因。研究發(fā)現(xiàn)，TRIM49在人視網(wǎng)膜的轉(zhuǎn)錄水平最高，且其蛋白水平特異性表達(dá)于人視網(wǎng)膜的RPE細(xì)胞。
為進(jìn)一步明確致病原因，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了TRIM49基因缺陷的RPE細(xì)胞模型。通過該模型發(fā)現(xiàn)，TRIM49基因缺陷會(huì)導(dǎo)致RPE細(xì)胞出現(xiàn)一系列異常，包括活性氧水平升高、線粒體膜電位下降、ATP合成減少、細(xì)胞凋亡增加以及增殖減弱等，這表明TRIM49是維持RPE細(xì)胞健康不可或缺的因子。
研究顯示，TRIM49缺陷的RPE細(xì)胞吞噬光感受器外節(jié)的能力顯著下降。其深層機(jī)制在于，TRIM49缺失會(huì)導(dǎo)致吞噬關(guān)鍵受體及其下游信號(hào)分子的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而阻礙吞噬過程中的“識(shí)別”與“內(nèi)吞”環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，TRIM49是RPE細(xì)胞自噬流的關(guān)鍵正向調(diào)控因子，主要作用于自噬的起始階段。
從機(jī)制層面來看，TRIM49與自噬起始核心蛋白ULK1相互作用。當(dāng)TRIM49缺陷時(shí)，會(huì)下調(diào)ULK1的蛋白表達(dá)水平，從而抑制自噬的啟動(dòng)。而患者來源的突變則會(huì)破壞TRIM49對(duì)自噬的正向調(diào)控能力。研究還發(fā)現(xiàn)TRIM49的表達(dá)受miR-548b-3p和視網(wǎng)膜發(fā)育關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子OTX2的調(diào)控，三者形成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同維持RPE細(xì)胞的正常功能。
該研究基于眼遺傳病家系樣本資源庫及高通量測(cè)序技術(shù)，通過細(xì)胞模型及分子機(jī)制研究，首次將TRIM49確立為常染色體隱性遺傳RP的新致病基因，并將自噬、吞噬與RP發(fā)病機(jī)制緊密聯(lián)系起來。其研究結(jié)果為理解感光細(xì)胞變性疾病的病理過程提供了全新視角。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202512305
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