皮膚黑素瘤是由黑色素細(xì)胞異常增殖所導(dǎo)致的惡性腫瘤，居皮膚腫瘤致死率的首位。在我國皮膚黑素瘤以每年3-5%的發(fā)病速率增長，晚期皮膚黑素瘤2年生存率為15%，5年為5%，惡性程度極高。近年來，除了采用傳統(tǒng)手術(shù)、輔助性干擾素、常規(guī)化療和靶向治療等治療手段之外，以PD-1及其配體PD-L1相互作用為主的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法在黑素瘤治療方面有了革命性進(jìn)展。

但隨著免疫療法的快速應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)該療法總體響應(yīng)率不足40%，加之有效篩選黑素瘤患者進(jìn)行免疫治療的評估策略缺失，使得黑素瘤的免疫治療依然面臨重大挑戰(zhàn)。因此，探究導(dǎo)致PD-1單抗治療無應(yīng)答的免疫逃逸分子機(jī)制、開發(fā)篩選免疫治療有效患者的高效策略、研發(fā)提高患者應(yīng)答率的新治療方法迫在眉睫。

中南大學(xué)湘雅個體化腫瘤免疫治療臨床研究中心陳翔教授、劉洪教授研究團(tuán)隊(duì)合作，首次揭示了腺苷信號通路ADORA1-ATF3軸調(diào)控腫瘤程序性死亡配體1（PD-L1）的分子機(jī)制，提出了ADORA1靶向拮抗劑聯(lián)合抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1 （PD-1）阻斷劑有效治療黑色素瘤的新策略，并鑒定出預(yù)測PD-1阻斷劑治療效果的可靠篩選方法。該研究結(jié)果以“抑制ADORA1可以通過調(diào)節(jié)ATF3-PD-L1軸促進(jìn)腫瘤免疫逃逸（ADORA1 inhibition promotes tumor immune evasion by regulating the ATF3-PD-L1 axis）”為題。

腺苷是一種重要的內(nèi)源性信號分子，可作為配體，通過結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體(ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3)參與調(diào)控細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、血管舒張、心臟節(jié)律、炎癥等多種生理和病理過程是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。

在本項(xiàng)研究中，采用基因編輯、靶向小分子化合物干預(yù)、高通量測序結(jié)合生物信息學(xué)分析等手段，揭示了抑制腺苷ADORA1-cAMP信號軸，可以調(diào)控黑素瘤細(xì)胞中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子ATF3表達(dá)水平、上調(diào)黑素瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，進(jìn)而加快殺傷性CD8+T細(xì)胞的耗竭，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。臨床前研究證明，ADORA1靶向拮抗劑可以增強(qiáng)PD-1單抗治療黑色素瘤等免疫健全小鼠的療效。

回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受抗PD-1單抗治療的患者，治療前腫瘤組織樣本中ADORA1低、ATF3高或PD-L1高的患者應(yīng)答率更高，預(yù)后更好。該項(xiàng)研究的系列成果，為皮膚黑素瘤等腫瘤患者的PD-1單抗治療提供了新的診療策略。