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山東拓普生物工程有限公司

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跟蹤單個(gè)分子運(yùn)動(dòng)的能力揭示了神經(jīng)細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)如何控制將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)的門。賴斯大學(xué)和得克薩斯大學(xué)休斯敦大學(xué)健康科學(xué)中心(UTHealth)的研究人員稱，這一發(fā)現(xiàn)是在詳細(xì)介紹神經(jīng)系統(tǒng)疾病機(jī)制方面邁出的一步。

利用復(fù)雜的成像和統(tǒng)計(jì)方法，科學(xué)家們采用了單分子FRET成像技術(shù)，在NMDA受體門上建立了灘頭，當(dāng)其被激活時(shí)，離子就可以流經(jīng)神經(jīng)細(xì)胞膜。

FRET代表Förster共振能量轉(zhuǎn)移。這是一種使用兩個(gè)帶有熒光標(biāo)簽的分子發(fā)出的光作為敏感標(biāo)尺的非常小距離的方法，例如NMDA受體通道的開(kāi)口。

水稻化學(xué)家克里斯蒂·蘭德斯(Christy Landes)是單分子FRET專家，而UTHealth麥戈文醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授Vasanthi Jayaraman則是研究NMDA受體生物化學(xué)的專家。受體改變其形狀以控制門對(duì)化學(xué)信號(hào)的敏感性。

NMDA受體由四個(gè)蛋白質(zhì)亞基組成，每個(gè)亞基具有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，并且每個(gè)結(jié)構(gòu)域均具有特定功能。它們共同跨越細(xì)胞膜。每個(gè)子單元可以具有許多“狀態(tài)”或形狀，以調(diào)節(jié)哪些電信號(hào)以及其中的多少通過(guò)。這些亞基位于通道的每一側(cè)，當(dāng)它們結(jié)合谷氨酸和甘氨酸神經(jīng)遞質(zhì)配體并激活允許帶正電的離子進(jìn)入細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)途徑時(shí)激活。

賈亞拉曼說(shuō)：“這些受體對(duì)于正常的生理功能至關(guān)重要�！薄昂芏鄷r(shí)候，您可能不想打開(kāi)或關(guān)閉信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。您可能希望撥通信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的范圍。一旦我們了解了蛋白質(zhì)的所有狀態(tài)，我們就可以開(kāi)始思考實(shí)現(xiàn)此目的的方法，從而保持蛋白質(zhì)的活性但根據(jù)需要程度不同。

“這為藥物開(kāi)發(fā)，以了解這些動(dòng)態(tài)，因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)和這些蛋白質(zhì)的能量性質(zhì)決定了其特定的功能是非常重要的，”她說(shuō)，“我們能夠做到這兩點(diǎn)�！�

蘭德斯說(shuō)，這種知識(shí)可能導(dǎo)致多功能藥物以微妙的方式影響渠道。已知的NMDA受體拮抗劑包括普通麻醉劑，合成阿片類藥物如美沙酮和解離藥物如氯胺酮和一氧化二氮。NMDA受體功能低下可能與衰老有關(guān)。已知酒精會(huì)抑制谷氨酸，谷氨酸是與NMDA結(jié)合的兩種神經(jīng)遞質(zhì)之一。

蘭德斯說(shuō)：“許多藥物設(shè)計(jì)的核心原理是有一種結(jié)合的方法，而你基本上可以打開(kāi)或關(guān)閉某物�！薄暗�是很明顯，這種受體蛋白并不只是打開(kāi)或關(guān)閉。存在多種構(gòu)象相互作用，可以改善或降解信號(hào)傳導(dǎo)�！�

在較早的研究中，研究小組分析了一個(gè)更小，更簡(jiǎn)單但相關(guān)的系統(tǒng)的構(gòu)象，即另一種受體AMPA的C型鉗狀激動(dòng)劑結(jié)合結(jié)構(gòu)域。AMPA介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的快速信號(hào)傳輸。單分子FRET技術(shù)使研究人員可以通過(guò)測(cè)量?jī)蓚�(gè)光激活分子標(biāo)簽之間的距離，獲得AMPA蛋白在靜止?fàn)顟B(tài)下以及與一系列靶分子結(jié)合時(shí)的各種鉗形構(gòu)象的第一張快照。

這次，研究人員試圖了解通道自身的開(kāi)放-組成NMDA受體通道的蛋白質(zhì)如何移動(dòng)以激活離子門。通過(guò)在通道上添加熒光標(biāo)簽并隨時(shí)間對(duì)其進(jìn)行采樣，它們能夠繪制處于靜止?fàn)顟B(tài)或在打開(kāi)，關(guān)閉和中間狀態(tài)之間調(diào)節(jié)門的配體的影響下，蛋白跨膜片段的能量分布圖。每個(gè)通道的結(jié)構(gòu)狀態(tài)都會(huì)直接影響允許通過(guò)的電信號(hào)。

他們發(fā)現(xiàn)無(wú)激動(dòng)劑(靜止)狀態(tài)在結(jié)構(gòu)上是剛性的，這證實(shí)了其對(duì)采用允許通道開(kāi)放的構(gòu)象的強(qiáng)烈抵抗力。像谷氨酸這樣的激動(dòng)劑是觸發(fā)電信號(hào)通過(guò)通道傳輸?shù)哪繕?biāo)化學(xué)物質(zhì)。研究人員證實(shí)，在存在主要激動(dòng)劑的情況下，NMDA通道的剛性較小，因此能夠在可能的通道開(kāi)放構(gòu)象之間更輕松地過(guò)渡。