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基因治療8天后死亡，NEJM依據(jù)尸檢公布死因
作者：曹年潤 來源：澎湃新聞
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·“通過對目前知之甚少的領域提供知識，我們希望有朝一日能夠幫助其他患者接受安全、有效的治療。無論結果如何，臨床試驗的透明度都為跨團隊的學習和關鍵知識的共享鋪平道路，從而推動醫(yī)療創(chuàng)新�！�
2022年10月，一位名叫特里·霍根（Terry Horgan）的27歲杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）患者在接受腺相關病毒9型（AAV9）載體遞送的CRISPR基因編輯治療后不幸去世，確切死因在當時并未披露，但引發(fā)了人們對CRISPR基因編輯療法前景的擔憂和質疑。
當?shù)貢r間2023年9月28日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一篇題為《杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者高劑量rAAV9基因治療后的死亡》的文章，這是一個關于特里尸檢報告的研究，詳細介紹了特里死亡的原因，提示他可能死于由嚴重先天免疫反應引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
據(jù)悉，基因編輯是一種新興的比較精確的能對生物體基因組特定目標基因進行修飾的一種基因工程技術。CRISPR/Cas9是繼鋅指核酸內切酶（ZFNs）、轉錄激活因子樣效應物核酸酶（TALEN）之后的第三代基因編輯技術�；�因編輯是基因治療的手段之一。
量身定制的藥
DMD是一種X染色體連鎖隱性遺傳病，具有明顯的男性發(fā)病偏好，患者通常在3-5歲開始發(fā)病，到20-30歲可能因呼吸和心臟衰竭而死亡。DMD是一種罕見病，發(fā)病率在男性嬰兒中約為十萬分之10。其發(fā)病原因為DMD基因缺陷導致肌細胞膜上的抗肌萎縮蛋白功能異常，肌細胞受損傷，出現(xiàn)進行性壞死、萎縮等，臨床出現(xiàn)肌無力的癥狀與體征。
特里在5歲半時確診DMD，18歲時已喪失獨立行走能力�！癉MD一直是我生活的一部分�！�2020年12月14日，在非營利性組織“治愈罕見病”（Cure Rare Disease）官網(wǎng)的一篇文章中，特里這樣形容自己和DMD之間的關系。
特里在小鎮(zhèn)長大，能做的有趣的事不多，和哥哥一起玩星球大戰(zhàn)算一件�！拔野l(fā)現(xiàn)我真的喜歡讓日常生活更輕松的科技和計算機�！彼�說，8歲時，他就自己制造了第一臺計算機，幾年后又制造了另外幾臺。后來，特里進入美國康奈爾大學（Cornell University）學習信息科學，并在畢業(yè)后留在康奈爾大學做行政助理，兼任“治愈罕見病”組織的IT人員。
從小，特里就輾轉于紐約、費城和華盛頓等地的各大醫(yī)院，但醫(yī)生們大多束手無策。隨著年齡的增長，他不再又機會參與臨床試驗，以至于“有點放棄了希望”。“‘治愈罕見病’組織所做的工作讓我重新燃起了希望，很快，我會得到幫助�！碧乩镎f。
“治愈罕見病”組織的創(chuàng)始人正是特里的哥哥——理查德·霍根（Richard Horgan），2017年，還是哈佛商學院學生的他創(chuàng)立了這個組織，為他的弟弟開發(fā)針對性療法，并幫助和他弟弟一樣的罕見病患者。
“治愈罕見病”組織的團隊包括美國耶魯大學（Yale University）、海德堡大學（Heidelberg University）、查爾斯河實驗室（Charles River Laboratories International）等機構的研究人員和醫(yī)生。2019年，他們?yōu)樘乩锪可泶蛟炝艘环N名為CRD-TMH-001的療法，這是一種新版的CRISPR技術，可以重新啟用特里細胞里的備份基因：用rAAV9遞送來自金黃色葡萄球菌的切割活性喪失的Cas9和轉錄激活蛋白VP64，以上調非肌肉全長抗肌萎縮蛋白亞型（Dp427c）的表達。
2022年8月，“治愈罕見病”在其官網(wǎng)宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了這項只有一名參與者的人體臨床試驗。它被認為標志著多個醫(yī)學里程碑：有史以來第一個個性化CRISPR療法，基因編輯療法治療DMD的首次臨床試驗，以及新版CRISPR的首次臨床試驗。
理查德在新聞稿中說：“這只是‘治愈罕見病’組織努力開發(fā)更多治療罕見和超罕見疾病的療法的開始，我們期待利用這種方法繼續(xù)為現(xiàn)在需要有效治療的患者打破藥物開發(fā)過程中的障礙。”
因對高劑量rAAV產生先天免疫反應而死亡
2022年10月，特里接受了靜脈注射的CRD-TMH-001，劑量為1×10E14 vg/kg。當時，特里全身肌肉嚴重無力，存在限制性肺功能缺陷以及輕度左心室收縮功能不全，在入院前間歇性使用無創(chuàng)面罩通氣。如果不進行治療，特里的DMD肌肉癥狀會惡化，而且缺乏替代治療方法，他的神經科主診醫(yī)師以及呼吸科、心臟科和重癥監(jiān)護科會診醫(yī)師都認為特里適合接受基因治療。特里也被充分告知該治療潛在風險，并簽署了知情同意書。
只是試驗的進展并不如預期那樣樂觀。注射治療后第2天，特里出現(xiàn)室性早搏，隨后血小板下降，心臟功能不全的標志物——BNP（腦鈉肽）和proBNP（腦鈉肽前體）水平不斷升高。治療后第3-4天，特里出現(xiàn)無癥狀高碳酸血癥和呼吸性酸中毒，對癥治療后情況緩解。
接受基因治療后第5天，特里的心臟功能開始惡化，醫(yī)生推測他患了心肌炎。第6天，特里出現(xiàn)急性呼吸窘迫，胸片顯示其患有急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和左心室收縮功能不全（LVEF）。在此期間，醫(yī)生嘗試的緩解病情療法包括：增加糖皮質激素劑量、依庫珠單抗、托珠單抗和阿那白滯素。在他心肺驟停時，醫(yī)生為他進行體外膜氧合（ECMO呼吸機）。
第8天，特里死于多器官衰竭和嚴重缺氧缺血性神經損傷。
尸檢結果顯示，特里有嚴重的彌漫性肺泡損傷，肝臟中的轉基因表達很少，并且沒有證據(jù)表明器官中存在AAV9抗體或效應T細胞反應。研究團隊指出，這些發(fā)現(xiàn)表明，在晚期DMD患者中，高劑量rAAV會引起強烈先天性免疫反應從而導致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。
研究團隊認為，特里發(fā)生了細胞因子介導的毛細血管滲漏綜合征，第5天表現(xiàn)為心包積液，第6天表現(xiàn)為ARDS，并導致原有的右心室心衰惡化。與其他一些參與rAAV試驗的DMD患者不同，特里未發(fā)生血栓性微血管病變，也沒有對AAV衣殼或轉基因產物產生適應性體液或細胞介導的免疫應答。雖然血小板減少可能表明特里體內發(fā)生補體激活，但肺部和心臟內并無補體沉積，這提示補體介導的血栓性微血管病變并非死因。
與AAV基因療法相關的ARDS并不常見，其他接受相同劑量rAAV9載體治療的患者也未出現(xiàn)這一毒性反應，這表明宿主因素和載體固有特征導致肺部載體基因組水平意外升高，導致特里的死亡。研究團隊指出，特里的病毒載體基因組負荷較高，可能是因為他的瘦肌肉量較低，與使用相同標示劑量研究中的患者相比，特里每個肌細胞核接受的載體劑量相對較高。
研究團隊總結認為，27歲的特里已經是DMD晚期晚期，這可能限制了他的生理儲備，降低了他在與基因療法急性毒性反應相關的心肺應激下生存下來的能力。2023年4月26日，理查德在一篇博客文章中說：“特里正處于疾病的末期，他的時間不多了，他深知自己死亡的現(xiàn)實可能性。這次試驗是他結束自己一生抗爭的疾病的唯一機會，雖然結果對于所有人來說都是毀滅性的，但是推動罕見病科學發(fā)展的動力在延續(xù)�！�
據(jù)悉，2020年以來，F(xiàn)DA已公布6例基因治療死亡病例，但相關公司均未提供詳細報道。特里是迄今為止死因披露最詳細的一例。據(jù)“NEJM醫(yī)學前沿”公眾號，患者家屬發(fā)表聲明指出：“通過對目前知之甚少的領域提供知識，我們希望有朝一日能夠幫助其他患者接受安全、有效的治療。無論結果如何，臨床試驗的透明度都為跨團隊的學習和關鍵知識的共享鋪平道路，從而推動醫(yī)療創(chuàng)新。”
參考資料：
1. https://www.cureraredisease.org/blog-posts/terry-horgans-career-with-duchenne
2. https://www.cureraredisease.org/blog-posts/preliminary-findings-from-the-crd-tmh-001-clinical-trial
3. https://mp.weixin.qq.com/s/p2DLMqh8Z3T-5Wt9b0mfqQ
（原標題：基因治療8天后死亡，NEJM依據(jù)尸檢報告公布最詳細死因）
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