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科學家揭示腸道菌群調控結直腸癌發(fā)生發(fā)展機制

作者：張雙虎 黃辛 來源：中國科學報

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近日，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院教授房靜遠團隊在《細胞-代謝》發(fā)表文章，首次揭示腸道菌群能夠介導宿主尿素循環(huán)代謝途徑，與宿主形成免疫-微生物代謝軸，進而調節(jié)宿主免疫代謝與功能，影響結直腸癌的發(fā)生。該成果為干預結直腸腺瘤-腺癌進程提供了潛在的診斷、預警及治療靶點。

腸道菌群介導宿主尿素循環(huán)代謝。研究團隊供圖世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）公布的數(shù)據(jù)顯示，結直腸癌在我國發(fā)病率呈現(xiàn)迅猛增長態(tài)勢，每年新發(fā)人數(shù)達55萬。對于結直腸癌的發(fā)生機制，目前多數(shù)學者認為約85%的散發(fā)型結直腸癌由腺瘤進展而來。結腸鏡檢查廣泛用于人群篩查和監(jiān)測，是結直腸癌和腺瘤診斷的金標準。內鏡下切除腺瘤可以將結直腸癌的發(fā)病率降低76%~90%。然而，息肉切除術后仍有相當高的復發(fā)概率。對腺瘤復發(fā)和癌變的判斷，目前主要依賴于解剖和組織學特征（包括息肉大小、數(shù)量和是否存在異型增生）�！暗�這些特征并不具有特異性，亟需更加精確的臨床指標用于判斷腺瘤-腺癌的惡性轉化�！狈快o遠介紹說，“結直腸癌患者常常表現(xiàn)為腸道菌群失調的特征，我們近年的研究發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌等腸道細菌通過促進炎癥、破壞腸道微環(huán)境、加劇代謝紊亂等途徑促進結直腸癌的發(fā)生發(fā)展�！比欢�，腸道菌群與宿主代謝互作導致結直腺瘤-腺癌轉變的作用機制仍不清楚。該研究中，研究人員聚焦于腸道微生態(tài)與宿主代謝之間的相互作用機制，通過對結直腸腺瘤和結直腸癌的單細胞轉錄組、微生物組、代謝組和臨床隊列數(shù)據(jù)的整合分析，證實在結直腸腺瘤-腺癌進展過程中，宿主尿素循環(huán)代謝途徑顯著激活，并伴隨著以雙歧桿菌為代表的具有尿素降解功能的腸道共生菌的缺失。尿素高負荷可通過抑制巨噬細胞中兩種啟動子的結合效率，促進巨噬細胞向向免疫抑制性亞型分化進而破壞腸道免疫穩(wěn)態(tài)。進一步動物干預實驗提示尿素循環(huán)通路的抑制劑及富含尿素酶的益生菌有可能成為預防腸道腺瘤復發(fā)及癌變的有效干預制劑。這項基礎結合臨床驗證的研究確定了尿素循環(huán)通路作為宿主-微生物共代謝途徑參與結直腸癌發(fā)生的新機制，首次提出“腸菌和宿主共代謝調控腸道免疫微環(huán)境”的全新觀點，從全新的理論層面補充和完善了腸道細菌影響大腸腺瘤進展癌變的知識概念體系，也為干預結直腸腺瘤-腺癌進程提供潛在的診斷、預警及潛在治療策略。相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.003

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