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研究揭示調(diào)控HIV潛伏的重要機(jī)制
作者：朱漢斌 來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王建華和陳凌課題組合作，揭示調(diào)控HIV潛伏的重要細(xì)胞信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)能夠高效激活潛伏HIV的小分子化合物，并提示該化合物可用于HIV潛伏根治手段。相關(guān)研究1月5日發(fā)表于《新興微生物與感染》。該研究工作得到河南師范大學(xué)�？�標(biāo)團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)鄧凱團(tuán)隊(duì)，以及上海巴斯德研究所蘇梟和王海坤團(tuán)隊(duì)的支持。
HIV作為逆轉(zhuǎn)錄病毒，其基因組逆轉(zhuǎn)錄為DNA后可整合到宿主基因組中，建立潛伏感染。CD4+ T細(xì)胞是HIV主要潛伏細(xì)胞；在組織解剖學(xué)上，腸系膜淋巴結(jié)、腸黏膜組織、生殖道黏膜組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等是HIV主要“藏匿”位點(diǎn)。這些潛伏的HIV不能被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療（ART）清除，這是當(dāng)前實(shí)現(xiàn)HIV/AIDS根治的主要難點(diǎn)之一。
“激活-殺滅”模式是當(dāng)前為實(shí)現(xiàn)根治所重點(diǎn)研發(fā)的策略之一，即利用潛伏激活劑（LRA）激活潛伏的HIV，“引蛇出洞”，然后聯(lián)合ART或細(xì)胞免疫治療殺滅激活的病毒或感染細(xì)胞，以達(dá)到清除潛伏病毒的目的。多種LRAs如蛋白激酶C（PKC）通路激活劑及表觀遺傳學(xué)修飾調(diào)節(jié)劑等正處于臨床試驗(yàn)階段。但由于HIV潛伏復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，這些LRA在體內(nèi)尚未顯示高效的潛伏激活效果。
HIV/AIDS根治策略的發(fā)展亟待HIV潛伏機(jī)制的深入剖析。王建華團(tuán)隊(duì)前期曾對(duì)HIV潛伏調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)多種調(diào)控HIV潛伏的關(guān)鍵宿主靶點(diǎn)。如，色氨酸代謝產(chǎn)物可通過激活芳香烴受體（AHR）信號(hào)通路激活潛伏的HIV；宿主蛋白R(shí)BMX、SUN2、SAFB1、Naf1及長(zhǎng)鏈非編碼RNA MALAT1是調(diào)控HIV潛伏的重要宿主因子。研究人員針對(duì)這些調(diào)控HIV潛伏的關(guān)鍵宿主靶點(diǎn)研發(fā)能夠激活潛伏HIV的LRAs。
該研究發(fā)現(xiàn)小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T細(xì)胞中潛伏的HIV，并利用猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的恒河猴模型評(píng)價(jià)了6-BIO激活潛伏病毒的效果。研究人員提示6-BIO可作為高效的LRA聯(lián)合ART或細(xì)胞免疫治療，適用于“激活-殺滅”策略，用于HIV潛伏根治。
該研究還對(duì)6-BIO激活CD4+ T細(xì)胞中潛伏HIV的機(jī)制進(jìn)行了研究。研究人員發(fā)現(xiàn)，6-BIO通過抑制細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶激酶-3（GSK-3）激活細(xì)胞內(nèi)Wnt/β-catenin/TCF1信號(hào)通路；該通路的激活可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子TCF1募集至HIV啟動(dòng)子LTR區(qū)域，并改變LTR區(qū)域組蛋白表觀遺傳學(xué)修飾，從而驅(qū)動(dòng)HIV前病毒DNA轉(zhuǎn)錄和激活潛伏病毒。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2026198